电视剧以一位年轻的患有学者综合症的外科医生为中心，讲述他被招募到一家著名医院的外科病房后所发生的一系列故事。一个没有能力与人相处的人真的能拯救他们的生命吗？肖恩·墨菲住在一个小镇，从小就患有自闭症，父亲经常打骂虐待他，在学校他也受到校园恶霸的欺负。肖恩有个弟弟名叫迪兰，他承担起了保护弟弟的责任，但很不幸迪兰在一次意外事故中死去了，从此肖恩就失去了他唯一可以交流的朋友，从此肖恩打定主意要做一名救死扶伤的医生。命运关上一扇门，但也给肖恩打开了一扇窗，他拥有照片般的记忆力，可以做到过目不忘，任何一点细微变动也逃不过他的眼睛。这在他当医生给别人做手术时提供了很大的帮助，也因此，看着他长大的格拉斯曼院长力排众议，让肖恩来自己主管的大城市医院做一名外科手术医生。肖恩的到来在这家声名显赫的医院里引发了争议，一些医生认为他连基本的与人打交道都不会，又怎能为病人看病呢。但也有医生，比如他的女同事克莱尔对他产生了惺惺相惜之感，在工作中经常帮助他。

一家叫中央珀克的咖啡屋旁的顶楼寓所里，住着莫妮卡、乔依和钱德。罗斯是莫妮卡的哥哥兼钱德的大学同学，刚刚离异。菲比以前曾在这所寓所里住过，所以现在仍是寓所里的常客。一天，莫妮卡中学及大学时的死党瑞秋逃婚投奔莫妮卡并住入他们的寓所，由此，这由三男三女组成的六人组合开始了他们已长达十年友情生涯。

该剧改编自奇幻小说《血与火》，背景为电视剧《权力的游戏》中的主角丹妮莉丝·坦格利安出生前的170年前，聚焦坦格利安家族由盛转衰的过程。韦塞里斯一世由于膝下无子，心爱的妻子死于难产，他不顾朝臣反对，指定长女雷妮拉为继承人。国王之手奥托·海塔尔的女儿阿莉森成为继后，诞下男婴伊耿二世，这让雷妮拉的处境更为艰难。在韦塞里斯一世的谈判下，雷妮拉与瓦列利安家族的独子兰尼诺结为夫妻，也巩固了两大家族的关系。此后十年，关于雷妮拉的孩子都是私生子的传言不绝于耳，阿莉森也提出质疑，但韦塞里斯一世拒绝相信。潮头岛葬礼后，雷妮拉的孩子和阿莉森的孩子发生内讧，伊蒙德在冲突中失去了一只眼睛，雷妮拉和阿莉森的关系更加恶化。韦塞里斯一世病情不断恶化，去世前说出了伊耿的预言，让阿莉森坚信自己的儿子才是真正的继承人，并将伊耿二世推上了铁王座，由此拉开了被世人称为“血龙狂舞”的家族内战的大幕。

莱纳德和佩妮分手后，决定继续做普通朋友。与此同时，经过几个月的短信交流，谢尔顿终于决定和神经生物学家艾米约会，这可是他人生中的首次约会。和他堪称绝配的艾米，最终是否能成为他的女朋友？佩妮对“谢米恋”大感兴趣，却发现自己成了尴尬的电灯泡。

莱纳德、谢尔顿、霍华德和拉杰什他们四人从为期三个月的北极圈科学考察中归来，佩妮终于对莱纳德展露了感情。同时，谢尔顿得知自己在北极中取得的重大科学发现原来是莱纳德他们三个的恶作剧，一气之下他跑回老家。三个好友只得追到德克萨斯州，把谢尔顿带回家。