14世纪爆发的英法战争持续超过百年，法国节节败退，大部分国土都被英国占领了。就在这个时候，珍妮（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）出生在法国的穷乡僻壤中。年少起，珍妮就经常看到各种幻想。一次，她看到幻想并根据指示找到了一把剑，当她带着剑回到家时发现家里已遭英军蹂躏。珍妮知道是上天安排她来捍卫法国。于是她向当时的皇太子查理（约翰·马尔科维奇 John Malkovich 饰）请求率领一支军队去抗击英军。走投无路的查理答应了珍妮的请求。随后珍妮率领法军节节胜利，查理亦顺利登基。登基后的查理不再需要珍妮帮助，珍妮在以后的一次战斗中陷入困境但无人来救，她被英军捉住并带到了英国审判……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）重回东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市作困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞免疫的病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞向荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……

T病毒在蜂巢中肆虐并很快打破了地面上浣熊市的平静，丧尸开始在人群中出现，安布雷拉公司将整个城市封锁，计划使用核武器摧毁城市以掩盖病毒外泄的事实。被安布雷拉注射T病毒使身体能力远超常人的爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）由昏睡中醒来，她在混乱的浣熊市与防卫队员瓦伦汀、记者泰莉（桑德琳·霍尔特 饰）等人组成队伍，试图找到脱身之法。另一方面，安布雷拉公司的科学家艾肯佛博士（杰瑞德·哈里斯 饰）为搭救被公司抛弃在城中的女儿安琪拉（索菲·瓦瓦塞尔 饰），以提供逃生方式为代价请求爱丽丝和防卫人员卡洛斯（奥德·菲尔 饰）两组人马的帮助。而安布雷拉公司派出了由环保分子所改造成的“复仇邪神”来阻止这一切……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）被保护伞公司实验室复制，成了伊萨克博士（伊恩·格雷 饰）的研究标本。因为她体内的DNA可以对抗T病毒，所以博士以此来提升僵尸的杀伤力。爱丽丝接到了人类的求救信号，但却中了奸计，几经拼杀，方才自救。她如释重负，然而在睡梦中，她却强烈地感受到体内强大力量的召唤，显然保护伞公司实验室对她做了手脚。而且，伊萨克博士还给僵尸注入了人类血液，激活其人类的心智。僵尸变得更强大，根本无法被控制，他们残忍地杀害了实验室助手，被训练对付爱丽丝。3年后，地球成了不毛之地。内华达州的幸存者结成了同盟，爱丽丝也在其中，但是她不敢表露身份，因为实验室给了她超能力，同时也让她被迫做了间谍。爱丽丝被孤立，只有卡洛斯（奥德·菲尔 饰）懂得她的苦衷，二人也因此陷入了暧昧之中……

在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围……