故事发生在未来的时空之中，犬流感的肆虐让市长（野村训市 配音）颁布的狗狗流放法案，将城市里的所有犬类都投放到了“垃圾岛”之上，任它们自生自灭，市长家的护卫犬点点（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 饰）首当其冲。就这样，本来被养在家中锦衣玉食的狗狗们，都成为了要在垃圾堆里找食物吃的流浪狗。首领（布莱恩·科兰斯顿 Bryan Cranston 配音）、君主（爱德华·诺顿 Edward Norton 配音）、老板（比尔·默瑞 Bill Murray 配音）、公爵（杰夫·高布伦 Jeff Goldblum 配音）和国王（鲍勃·巴拉班 Bob Balaban 配音）是岛上的五只流浪狗，它们通常结伴行动。一天，市长的养子阿塔里（科宇·兰金 Koyu Rankin 配音）忽然驾驶着飞机降落在了岛上，他要在这里寻找他一生的挚友点点。

米尔德雷德（弗兰西斯·麦克多蒙德 Frances McDormand 饰）的女儿在外出时惨遭奸杀，米尔德雷德和丈夫查理（约翰·哈克斯 John Hawkes 饰）之间的婚姻因此走到了尽头，如今，她同儿子罗比（卢卡斯·赫奇斯 Lucas Hedges饰）过着相依为命的生活。一晃眼几个月过去了，案件仍然没有告破预兆，而警方似乎早已经将注意力从案子上转移了开来。被绝望和痛苦缠绕的米尔德雷德租下了高速公路边上的三块巨型广告牌，在上面控诉警方办案无能，并将矛头直接对准了警察局局长威洛比（伍迪·哈里森 Woody Harrelson 饰）。实际上，威洛比一直隐瞒着自己身患绝症命不久矣的事实。因为这三块广告牌，米尔德雷德和威洛比的生活发生了翻天覆地的变化。

雨夜，雷伊（约翰·盖兹 饰）跟艾比（弗兰西斯·麦克多蒙德 饰）在酒店约会。雷伊是酒吧伙计，而艾比则是酒吧老板玛迪（丹·哈达亚 饰）的妻子。玛迪怀疑妻子出轨，因此雇佣侦探维斯（M·埃梅特·沃尔什 饰）调查。知悉真相的玛迪怒不可遏，潜入雷伊家，企图绑走妻子，却在厮打中受伤。玛迪密会维斯，决定花钱做掉二人。维斯潜入雷伊家翻到了艾比的手枪。回来后，维斯给玛迪看了两人被杀的照片，趁玛迪不备，将其击毙。雷伊发现玛迪尸体，误以为艾比所为，因此毁尸灭迹。晚上，雷伊再次回到酒吧，赫然发现了维斯假造的照片。这时，雷伊和艾比都不知道，死亡的威胁正在步步紧逼……

21世纪初，一场瘟疫夺去了99%的人类生命，幸存者们依靠科学家古德查德的发明，建造孤城布瑞拉格维系文明。时间过去四百年后，部分市民不满古德查德政权独裁统治与持续发生的失踪案，组建武装力量魔力党对抗。女战士伊恩（查理兹·塞隆 饰）是魔力党中实力顶尖的人物，在完成破坏古德查德监控系统的任务中，伊恩目睹了被对方杀害的亲妹妹遗体，伊恩在怒火中烧时得到了刺杀古德查德首脑特雷弗（马尔顿·索克斯 饰）的指令，但当她与特雷弗面对面时，对方呼唤“凯瑟琳”这个名字让她陷入混乱的记忆无法行动。伊恩脱身后着手调查这座城市的真相，发现一直以来的失踪案与克隆计划息息相关，而布瑞拉格运行的基础便是复制人类。伊恩的发现很快引起连锁反应，将各方势力卷入其中……

在非洲游历了一圈之后，纽约中央公园的四位明星们继续回到纽约，回到中央公园的旅程。不过，只要旅途中有猩猩和那群企鹅的“帮忙”，旅程就没有想象中的那么顺利。在蒙特卡洛的一家赌场里，由于大家的耍宝，大闹赌场，进而招致了心狠手辣的动物管理局上尉杜波依斯（弗兰西斯·麦克多蒙德 配音）的围追堵截。为了逃过追捕，大家逃进了一个在欧洲进行巡回演出的马戏团。在马戏团里，大家延续着“马达加斯加”式的幽默，笑料百出。虽然，欧洲这一路上的旅行并不顺利，不断受到杜波依斯上尉的追捕威胁，不过大家一直怀揣着回到纽约中央公园的梦想。在马戏团，还帮助了东北虎维塔利（布莱恩·科兰斯顿 配音）、美洲虎吉亚（杰西卡·查斯坦 配音）以及海狮斯蒂芬诺（马丁·肖特 配音）重拾对马戏表演的信心。