2023年，美国新政府所推行的“人类清除计划”迎来了第六个年头。剑走偏锋的极端政策，旨在抑制持续上升的失业率和犯罪率，在此期间却也有越来越多的无辜之人遇害，而富人们则斟好杯中酒，脑满肠肥欣赏甚至以看似高贵优雅的姿态参与一年一度的屠杀狂欢。在大屠杀即将开始之际，面临分手的情侣谢恩（扎克·吉尔福德 饰）和莉兹（基拉·桑切斯 饰）的车在路上抛锚，他们慌乱不安地寻找藏身之地。刚刚失去最重要亲人的伊娃（卡门·艾乔戈 饰）及其女儿卡莉躲在家中亦难免厄运临头，关键时刻母女被逡巡在城市巷尾的中士（弗兰克·格里罗 饰）救下，与此同时谢恩和莉兹也阴差阳错搭上了中士的车。

1973年的第四次中东战争中，一架携带着核武器的以色列战机在叙利亚被击毁，核弹随之便被时间和风沙掩埋。然而29年后，核弹却被一对平民夫妇掘起，并廉价变卖给军火商，最后兜售给了恐怖分子，而这些恐怖分子正在策划一场在美国繁华集会地点的核爆，并将其嫁祸给俄罗斯，意在挑起新一轮世界大战。年轻警觉的CIA情报分析师杰克·瑞恩在与俄罗斯新任总统会面时，隐约感到事有蹊跷，并通过眼线很快洞察了恐怖分子的惊天阴谋。然而瑞恩的判断却未能得到局里的重视，在一筹莫展之际，他得到了资深睿智的老分析顾问威廉·卡伯特的信任与合作，然而仅凭他们二人之力，能否赶在恐怖分子下手前找到核弹，阻止这一毁灭性的悲剧发生呢？

这部续作的故事架构与第一部相似，在一年中的某一天晚上，美国政府会允许所有犯罪行为，用以换来这一年中其余364天的和平与繁荣。于是这一年一度的“人类清除计划”将再次上马，人性黑暗、恐怖血腥的屠杀气氛将再度笼罩整个美国。一对情侣的汽车在“人类清除计划”之夜开始前在一座桥当中抛锚，无法行驶。他们要如何在这场大逃杀之中生存下来？