故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

双腿受伤的尼克（布兰顿·思怀兹 饰）和女友海莉（奥利维亚·库克 饰）以及好哥们约拿（博·纳普 饰）正在进行一段喜乐参半的漫长旅行。在此之前，就读于麻省理工的他一直和约拿在追踪一个黑进学校网站的天才骇客，经过一段时间的努力，他们终于抓住骇客的踪迹。二人扬言揭发对方，谁知对方竟仿佛在他们身边监视着一样。旅途继续，夜幕降临，三人准备在一个废弃的小屋落脚。就在此时屋外传来海莉的呼救声，而尼克也被人重重击倒。 　　当他再度醒来，只见到穿着防辐射衣服的陌生男子（劳伦斯·菲什伯恩 饰）在和他说话。此时此刻，他仿佛置身一个关于外星生物的巨大阴谋之中，噩梦永远没有尽头……

美国西部某个小镇，警长富兰克林·亨特（库尔特·拉塞尔 饰）夜晚射伤了一名可疑的流浪汉，随后他请来小镇医生萨曼莎（莉莉·西蒙斯 饰）为嫌疑人治疗。夜深人静时，一名马夫遭到神秘入侵者残忍杀害，而嫌疑人和萨曼莎也消失无踪。富兰克林深感事态严重，他召集萨曼莎的丈夫亚瑟·欧·德怀尔（帕特里克·威尔森 饰）以及其他村民们在当地酒馆开会，进而得知昨晚的事可能是一个神秘的穴居人所为。这群野蛮人近亲通婚，甚至会吃掉包括亲生母亲在内的人类。虽然凶险无比，富兰克林以及其他勇士决心勇闯穴居人的老巢，救出被绑架的村民，这次征程凶多吉少……

贝克(巨石强森饰)是洛杉矶有名的赏金猎头，他身材魁梧，功夫高强，尽管他的心愿其实是开一家小小的餐馆。贝克从来不想找麻烦，不过替人解决麻烦正是他赖以谋生的方式。这一次贝克接下的CASE似乎比以往的更棘手，他受雇前往巴西替黑社会老大沃克尔把他的宝贝儿子特拉维斯找回来。 光是远赴南美的亚马逊丛林就够受的了，谁知贝克等到了当地才发现，麻烦才刚刚开始。特拉维斯是个油嘴滑舌的小子，特长是用他飞快的语速把你蒙得一愣一愣，他对贝克的到来并不欢迎，而且铁定了心思不肯离开巴西半步——原来他一直在寻找隐藏在丛林深处的神秘宝藏；上天似乎上天似乎还嫌给贝克的麻烦不够多，又派来了一个叫玛丽安娜(罗莎瑞·道森饰)的姑娘搅局，特拉维斯和贝克同时爱上了她，而此时，当地的土霸王海切也得知了神秘宝藏的消息，海切自视为这块蛮荒之地的统治者，当然不会坐视宝藏白白落入两个外来者之手，贝克就是长了三头六臂恐怕也没法把所有这些麻烦一一摆平……

这部间谍惊悚片是由老练的艺术家丹尼尔·克利夫(Daniel Cliff)与美国情报部门合作的，他的过去导致了谎言、背叛和政府的报复。