故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。 找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。 原来女海神正是戴维·琼斯的旧情人，两人之间的微妙关系，成了双方交锋的关键。在平静的海面上，风雨降将至，最终的对决即将展开。每个人面临着怎样的命运？当最后的审判结束，大海能否重归往日的宁静？

数不尽的摩天大楼，看不完的车水马龙，这里便是不可思议的纽约。怀揣各种梦想的人们，来自不同地域，处于不同境遇，他们巧遇在街头的小酒馆，邂逅在街角的路灯下，因为好奇而交谈，因为寂寞而吸引，在那个充满巧合的城市，演泽着别样的风情与不同浪漫。

为了给同事们一个好印象，马丁医生一直在做着不懈的努力，可是天不遂人愿，即便如此，马丁依然没有获得他想要的成功和信任。十八岁的少女戴安妮因为肾病被转入了马丁所在的医院，马丁顺理成章的成为了她的主治医生。在马丁的精心照料下，戴安妮的病情逐渐好转，可也就是在此过程中，马丁对善良美丽的戴安妮产生了超越了医患关系的复杂感情。为了能将戴安妮更久的留在身边，马丁偷偷篡改了她的药方，使得戴安妮的病情加重。一次偶然中，医护员吉米发现了马丁的秘密，并非善类的吉米以此开始了对马丁的敲诈。

在上一部结尾处，比尔博一行人对巨龙史矛革声称将要重新收复自己的家园，但却不知不觉地被一股强大致命的力量推向世界黑暗的更深处，而巨龙史矛革的重现将自身无尽的愤怒对准了长湖镇的男女老少。 索林迷恋自己收回的财富，他牺牲了队友的友谊，却把霍比特人推向了绝望与危险的境地，殊不知有更大的危险在前方等待。劲敌索伦派出了第四军团的半兽人在孤山秘密埋伏袭击，但只有灰袍巫师甘道夫洞悉了这一危险。面对不断高涨的黑暗势力的冲突，侏儒、精灵族以及人族必须决定是否联合，否则均将会被毁灭。比尔博在五军联合的史诗战中为自己的生命而决斗，而迷失的索林也将面对财富的欲望完成自我救赎。