在纽约警察局供职的警探马克思•佩恩工作出色。他破解的大案要案不计其数，也亲手将无数罪大恶极的罪犯送入监狱。然而，他冷酷无情的办案方式令他四处树敌，更导致妻子、女儿被仇家杀害。为了调查杀害家人的真凶，马克思转入乏人问津的悬案组。在调查某个夜店期间，他邂逅脱衣女郎娜塔莎，后者在从他家中出来后即被人神秘杀害。次日，马克思与老搭档亚利克斯，在追查凶手的过程中死于非命。而马克思更成为重大嫌疑人。

故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他们深爱着的人类。为了阻挠邪恶计划的征途，它们必须得将身体里潜藏的一切生物本能发挥到极致才行……

1934年，经济大萧条越来越严重，10岁的女孩Kit的家庭也遭到连累，父亲前往芝加哥寻找工作，为了维持生计，母亲把房子的空余房间出租，各色各样的住客搬了进来。Kit的志愿是当一名伟大的新闻记者。当地一直发生游民抢劫的恶性案件，这次轮到Kit的好友Ruthie家被抢，继而是Kit家的保险箱而被偷走了，所有的矛头都指向了Will，只有Kit相信他是无辜的。一个偶然的机会下，Kit和她的小伙伴们发现了真凶，并且打算用计谋擒住对方。