初到长安赴任的狄仁杰就在繁华街头目睹了一桩奇事：一只浑身燃烧着幽火的麒麟，大闹上元节灯市，伤人无算。狄仁杰救下孩童，与不良帅林木森联手追击火麒麟，却让火麒麟逃脱。天后武则天震怒，命大理寺卿薛鑫查清此案。因种种误会，狄仁杰和薛鑫之女薛安安成了欢喜冤家，两人却又不得不联手查办火麒麟一案。狄仁杰因在当日灯市现场发现了一支珍奇发簪，将线索引向了齐王府，更是牵扯出小王爷李畀和青楼舞姬慕容灵的爱情故事。随着调查的深入，狄仁杰发现案情愈发显得扑朔迷离，西域吐火罗的秘术，十年前的灭门之祸……

武周时期，豫州刺史为早逝的儿子操办冥婚，不料妙龄新娘的尸身突然异变成一具白骨骷髅大开杀戒，所杀之人皆化作森森白骨，惨烈现场只留下一句话“武后死，李唐兴”。武后震怒，急命贴身美女高手尉迟晴协助狄仁杰督办此案。狄仁杰将怀疑的矛头直指李氏子孙越王李贞，却遇骷髅攻击李贞，在狄仁杰与骷髅的混战之中，罹难的百姓竟也变成骷髅并融合成为一个巨大的骷髅将军。案件迷雾重重，狄仁杰能否拨云见日，揪出幕后之人？

狄仁杰（赵又廷 饰）大破神都龙王案后，高宗（盛鉴 饰）御赐神器亢龙锏，遭天后武则天（刘嘉玲 饰）嫉妒，天后为盗取亢龙锏陷害狄仁杰，召集了一帮会方术的“异人组”图谋不轨，并命令尉迟真金（冯绍峰 饰）带队。狄仁杰在医官沙陀忠（林更新 饰）的帮助下成功摆脱“异人组”迫害，并和尉迟真金商议和解，与此同时“异人组”刺客水月（马思纯 饰）却发现都城出现不明势力，在狄仁杰周旋于武则天的埋伏时，大唐陷入更深的危机，“封魔族”携异术登场，一场“屠魔”大战即将爆发……

武周神功元年，乔县突现诈尸，为祸一方，百姓传闻是李唐冤魂借尸还魂，妄图倾覆武周。与此同时，诈尸阴气所形成的恶龙突降神都城，声称武瞾身上龙气将破，命不久矣。面对这种种世所罕见的异象，一代神探狄仁杰临危受命展开了调查。 面对着重重阻力，甚至截杀，狄仁杰与一名长相酷似自己的江湖小人物宋小白联手，通过以假乱真的斗智斗勇，最终用借尸还魂的手段挽救败局，将隐藏在朝堂之中的奸佞连根拔起，并将反派阴谋彻底倾覆。

古人相信命由天定，但其实很多所谓的“天命”背后，真相往往是人力为之。正如本片中人人惧而远之的“天弃女”，实际上只不过是个幼年遭遇变故、为了活下去不得不隐藏自己的苦命人。然而即便是受到了不公正的对待，她仍对生活抱有善意和希望，最终赢得了狄仁杰的尊重和友情。因此本片在注重案件的悬疑性和精彩性的同时，也着重宣扬“种善因、得善果”、“但行好事、莫问前程”的积极思想，同时也通过塑造狄仁杰这样一个公正无私、断案如神的“东方福尔摩斯”的形象，告诫人们“莫以善小而不为，莫以恶小而为之”，以及天网恢恢疏而不漏，任何罪案终于大白于天下的一日，任何人都要为他的罪行付出代价。