故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他们深爱着的人类。为了阻挠邪恶计划的征途，它们必须得将身体里潜藏的一切生物本能发挥到极致才行……

影片的主人公突然得知自己在死前只能说一千个单词.

皮特（杰森·席格尔 饰）是个音乐人，有个比他出色得多的女朋友莎拉·马歇尔（克里斯汀·贝尔 饰），她是个当红电视明星。皮特对她一片痴心当牛做马，但还是惨遭她的抛弃。备受打击的皮特经历了很久的消沉，还要整天在电视上看到莎拉的各种新闻，为了走出失恋阴影，他跑去夏威夷火奴鲁鲁度假，却恰好在酒店遇到莎拉和她的新男友。皮特感觉命运在捉弄他，不过此时他邂逅了度假村服务员瑞秋（米拉·库妮丝 饰），后者美丽、热情，愿意倾听他的不幸，还带他进入夏威夷的火热生活。皮特慢慢爱上瑞秋，但是莎拉又和新男友闹分手了，似乎有意愿向皮特回头……

破坏王拉尔夫（约翰·C·赖利 配音）生活在一个80年代出品的低精度游戏中。身为反派，破坏王厌倦了自己的生活，眼看阿修被胜利者的光环围绕，自己却日复一日在无趣中过活，他终于决定改变。于是某日在游戏厅歇业后，破坏王偷偷离开了自己的游戏，前去闯荡其他电子游戏的世界。在途中，破坏王结识了冷酷队长卡尔霍恩（简·林奇 配音）和小女孩云妮洛普（萨拉·丝沃曼 配音）。后者梦想着能上场比赛，但其身份不允许她梦想成真。破坏王所属的游戏《快手阿修》由于失去了他被认定为系统错误，如破坏王不尽快返回，游戏就会被永久删除；而《甜蜜冲刺》的游戏世界则在悄悄酝酿着一场威胁到整个游戏世界的巨大阴谋。这也许是无敌破坏王实现梦想的机会，但也可能是一条不归路……他可以扭转乾坤，成为一名真正的英雄吗？

超级坏蛋格鲁（史蒂夫·卡瑞尔 配音）在听说埃及金字塔被盗的新闻后不满市面上新贼辈出，决定在纳法利欧博士（拉塞尔·布兰德 配音）的帮助下建造火箭升空盗取月亮。在向坏蛋银行贷款的过程中，格鲁盗取的收缩射线枪被新贼维克托（杰森·席格尔 配音）抢走。为了夺回收缩射线枪，格鲁决定领养三位孤儿——玛戈（米兰达·卡斯格拉夫 配音）、伊迪丝（达娜·盖伊 配音）和阿格蕾丝（埃尔希·费舍 配音），利用她们进入维克托的城堡兜售饼干的机会实施偷盗，计划成功后再偷偷处理掉三个小孩。然而在平凡的日常相处中，格鲁却发现自己越来越离不开这三个小鬼，但这样的感情用事却将严重影响周密的盗月计划……