1941年，美国海军情报局特工索姆斯（约翰•库萨克 John Kusack 饰）奉命来到上海，负责调查好友康纳被暗杀的真相。他以德国先驱报驻上海记者的身份游走于社会名流的酒会。他借助同纳粹工程师穆勒太太的情人关系消除猜疑、获取情报。在一次赌局中，他结识了黑帮头目兰亭的夫人安娜（巩俐 饰），对方与手下的神秘暗语令他好奇。跟踪未果，他只得继续打探。为了调查康纳的死因，他秘密约见了康纳的线人。然而，两人的会面却因为日本军队追查地下党而破产。一次偶然的机会，索姆斯再次与安娜重逢，并且在她的引荐中结识了上海黑社会头目安东尼•兰亭（周润发 饰）及日本情报处田中大佐（渡边谦 饰）。在调查中，索姆斯渐渐发现康纳的死跟一个神秘的日本女人（菊地凛子 饰）有关……

1937年12月13日，时为国民政府首都的南京城沦陷，部分官员弃城逃亡，但仍有许多官兵留守，誓死保卫这个大厦将倾的城池。 宋锡濂部军官陆剑雄（刘烨 饰）协同战友与日军展开了激烈的巷战，他们微弱而顽强的抵抗最终被压制，数以万计的中国军民成为俘虏，在枪炮声中血染长江；金陵女子学院安全区，女教师姜淑云（高圆圆 饰）奔波往复，尽力帮助和拯救所有来此避难的同胞，但兽性大发的日军早已虎视眈眈盯上了藏身于此的妇女；拉贝的秘书唐先生（范伟 饰）小心应付，委曲求全，为了保护家人而做出错误的选择，他也为此付出代价；舞女小江（江一燕 饰）纵使逃亡避难也不愿抛却女性的柔媚，她在关键时刻的选择则在其女性的外壳下注入一份刚强；日本人角川（中泉英雄 饰）随部队进驻这个千疮百孔、破败不堪的城池，在这个人间炼狱，他的心灵感受到前所未有的巨大冲击。 狼烟滚滚，血流成河，大时代的背景下，人们既要承受时代的无情给予，也要做出攸关命运的痛苦抉择……