《湄公河大案》以公安机关侦破“湄公河‘10·5’案件”的真实故事为创作基础，讲述了中国公安机关在老、缅、泰三国警方的支持配合下，成功侦破杀害中国船员一案并破获重大国际贩毒团伙的故事。

1949年，新中国成立在即，地处华南的冷江市，国共两党还在进行最后的较量。为了解放冷江，我军张志坚师长和国军蔡英豪师长领兵激战。由于地形易守难攻，我军遭受重创，暂时撤退。冷江市内的地下党积极展开工作。傅品千表面是教会医院院长，在这个身份的掩饰下，他做了多年的地下党工作，为了不让人民受更多的战事之苦，傅品千全身心为和平解放冷江奔走着。我党人员始终坚持把人民利益放在第一位，而国民党内部为了各自的利益四分五裂。傅品千等人经历重重困难，终于成功收编了几千人员的土匪队伍，揭开了日军残余队伍的秘密，促进了国民党蔡英豪、鲁多云领兵起义，在新中国成立前向党交出漂亮答卷：和平解放冷江！

1928年到1949年的东北，“闯关东”来东北的小人物陈怀海，在东北深山老林里挖参讨生活，却意外地遭受了一双儿女失散，媳妇被骗走的磨难，只好来到日本殖民统治下的大连开酒馆谋生计。老酒馆由此成了八方信息、各色人等汇聚的舞台。仁义坚韧，嫉恶如仇的陈怀海利用这个舞台，保护了杀日本宪兵的“老北风”，劝说了东北军马旅长重回抗日战场，痛斥了粉饰伪满洲国的满清遗老，与日本浪人决斗，为中国人撑腰提气。中共地下党组织派谷三妹打进老酒馆，把这里变成了党的地下交通站。在谷三妹的影响下，陈怀海的女儿小棉袄成了抗日交通员。大连解放前夕，陈怀海帮谷三妹粉碎了日寇破坏城市的计划。他们共同迎来了大连解放，也收获了真挚的爱情。

日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦，当晚就与李香秀秘密转移了秘方，却遭到杨九红等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。

20世纪初，“孟河医派”传人翁泉海，博采众家之长学习中医，先在家乡孟河开诊，后到上海行医。他以高尚的医德和精湛的医术，成为沪上名医。1920年，上海流行传染病“烂喉痧”，洋人医院趁机诋毁中医，提高药价，翁泉海潜心研究出中医疗法，救治了大批贫苦病人，提振了中医声誉。1929年2月，国民政府通过了“废止旧中医案”，翁泉海为了保存国粹进行了顽强的抗争。上海沦陷后，翁泉海因为帮助共产党领导的茅山游击队购买药品被日军追杀，被迫隐姓埋名回到家乡孟河，继续为游击队救治伤员。新中国成立后，翁泉海回到上海重开中医诊所。国家重视中医药的政策，使这名老中医终于获得了新生。