该剧讲述了明朝初年，国家开创盛世，扬威海外，经五帝六朝，一百年群星闪耀的热血往事，一段波云诡谲的金陵旧梦。明永乐元年，靖难之役，建文帝削发入山，行踪遂成千古之谜。建文旧臣，尽遭屠杀，御史大夫景清，夫妻罹难，长女若微，被副将孙愚所救，次女蔓茵，为太子朱高炽所救。骨肉同胞，一在宫中，一在江湖，同时长大。十年之后，若微图谋刺杀朱棣，妹妹蔓茵嫁入宫中，若微在刺杀中，遭遇皇太孙朱瞻基，目睹了金陵城波云诡谲的政治叛乱，苍茫暮色中，曲折隐微的帝王心事，国家正在从乱象中恢复，平关外，迁首都，通运河，郑和下西洋，扬威海外，编撰《永乐大典》，盛世将成。最终若微决心放弃个人仇恨，辅佐登上皇位的丈夫，为天下人谋取最大的幸福和安宁，她历经了五帝六朝，以自己的气度和智慧，数度救大明王朝于危难，在历史洪流中，孤身一人，溯流而上，见证了一个伟大时代的诞生。

战国时期，一场变故让郑国公主半夏沦为孤儿。她流落民间，结识神医苍术的两个徒弟狗宝和独活，以及巫医葛根的女儿丁香。四个人青梅竹马，一起长大。半夏的恋人独活医术高超，但贪恋荣华，背信弃义。半夏逐渐发现狗宝才是她一生所爱。狗宝出身卑贱，擅出奇招看病，一生理想只在悬壶济世。可命运一次又一次把他拖入危机中。狗宝坚守正义，固守医道，在丁香、葛根、半夏以及几个徒弟的帮助下，潜心研修医术，用神奇的医术多次挫败独活的阴谋。独活多行不义必自毙。狗宝最终也实现人生理想，远离恩怨是非，带着恋人丁香游历民间，终生为百姓治病，救治百姓不计其数，被后世百姓尊为神医。

明朝中叶，老皇帝昏迷不醒，立储之事悬而未决，皇子和齐王觊觎皇位，明争暗斗，此时京城惊现连环杀人案，责成京师六扇门办理案件，六扇门统带申梓木本想和稀泥，却不想儿子申力行意外卷入案件当中，申梓木被迫带着申力行共同破案。申力行天赋异禀，很快破案，却也揭开了宫廷斗争的序幕。随着申力行调查的深入，案件牵扯越来越大，终于翻出了十多年前皇后犯下的一桩罪行，真相会影响皇位传承，也因为案件，申梓木被人暗害，申力行痛不欲生，却这时，皇帝病愈，齐王抓住机会将申力行破案的结果密奏皇上，龙颜大怒，皇子被软禁，齐王眼看即位，申力行突然发现杀死父亲的凶手是齐王的手下苏溢清，而这一切的缘起都是齐王所为，申力行为父报仇，将真相公之于众，逼得齐王走投无路起兵造反，在申力行的帮助下皇子平叛，最终顺利即位。

大明万历九年，在杭州举行“新派相亲”的活动。董其昌（邱心志饰）与陈继儒（何明翰饰）去杭州寻找好友江怀一（李昌元饰），途中遇劫匪被林天素（孙耀琦饰）相救。在活动中，董其昌与林天素闺蜜杨云友（唐艺昕饰）眼看就要相亲成功了，却被衙门的人抓走。当董其昌得知杨云友真实身份是“瘦马”后感情受挫。杨云友被逼离家出走，路中遇见董其昌同父异母的弟弟是空（李晓川饰），是空见杨云友美貌又是董其昌爱人便心起歹念，是...

公元653年永徽四年。唐高宗皇位未稳急于用泰山封禅彰显皇威。自认血统高贵的吴王李恪宋州秘建地宫中卧薪尝胆图谋夺回父皇原本留给他的皇位,朝堂之上暗潮涌动。高宗在打击后一蹶不振不理朝政。郦贵妃为了制衡在后宫日益壮大的势力，决定让唐高宗把身处在感业寺中的武媚娘接回宫中。