承接《四大名捕2》，无情（刘亦菲 饰）离开后，冷血（邓超 饰）为追查捕神死因回到六扇门，“四大名捕”分崩离析，名存实亡。此时，皇宫却出大乱。不愿被困皇宫的宋徽宗（苏有朋 饰）执意微服出访，却遭刺杀，而后皇帝失踪。冷血、铁手（邹兆龙 饰）、追命（郑中基 饰）联手追查，无情冷眼旁观、伺机复仇，一个潜藏已久的惊天阴谋即将彻底浮现，武功盖世的幕后黑手也行将出手，“四大名捕”将迎来生死之决、终极一战。

出租车司机李米（周迅 饰）嘴里一直叨叨着神秘的数字，坐她车的乘客都得回答她一个问题：见过这个男人吗？李米的男友方文已经失踪四年，然而在这四年里又一直不停地给她写信告知近况，找不到恋人的李米把他的照片贴在杂志里让人辨认，每天生活在极大的折磨下。 这天她载了一对从云南来昆明等待交易的毒贩子裘水天（王宝强 饰）和裘火贵，这对毒贩在交易时发现“接头人”莫名其妙坠桥而亡，慌张失措时又遇见回头找钱给他们的李米，仓皇上车的裘火贵企图从李米这里抢回损失的金钱回老家。李米利用时机报警，但随后裘水天拜托李米寻找自己的初恋小香而放走了她。 这边坠桥的“接头人”撞上了马冰（邓超 饰）和菲菲（王柠 饰）的车头身亡，马冰和菲菲不由自主地牵扯到这宗命案里。正好被逮捕裘家兄弟的警察叶倾城（张涵予 饰）和李米发现了方文的踪迹——马冰和方文长得一模一样！只是马冰对于李米的相认十分淡漠，李米等了四年的，竟是这样一个结局吗？叶倾城亦开始怀疑马冰的真实身份。

6年前，富二代马小顺（邓超 饰）来到法国巴黎留学，这座以浪漫著称的城市，俨然成了花花公子马小顺寻欢作乐的天堂。某天他和朋友胡打乱闹跑到精英精子库捐精，他的种子阴差阳错进入了绝望的中年女诗人艾玛（珍·玛琪 Jane March 饰）的体内。原本渴望生出一个金发碧眼可爱小孩的艾玛，最终却生了一个黄皮肤黑头发的小女孩。艾玛一怒之下将精子库告上法庭，造成这一切的马小顺也被勒令遣返回国。 这一变故不仅让小顺面临遣返，同时即将走入婚礼殿堂的女友艾米（Clémence saint-preux 饰）也决然离开。为了继续留在法国，小顺必须想法让艾玛的小孩承认他亲生父亲的身份。为此他展开了一连串的留守大作战……

纷乱时局，群敌环伺。一个从小被秘密囚禁的替身，不甘只做他人手中的武器；但若想冲破枷锁，找回自我，又必将历经千难万险的考验；替身能否寻回自由，他又该如何选择？

20世纪80年代，三个怀有热情和梦想的年轻人在高等学府燕京大学的校园内相遇，从此展开了他们长达三十年的友谊和梦想征途。出生于留学世家的孟晓骏（邓超 饰）渴望站在美国的土地上改变世界，浪漫自由的王阳（佟大为 饰）尽情享受改革开放初期那蓬勃激昂的青春气息，曾两次高考落榜的农村青年成冬青（黄晓明 饰）以晓骏为目标努力求学，并收获了美好的爱情。然而三个好友最终只有晓骏获得美国签证，现实和梦想的巨大差距让冬青和王阳倍受打击。偶然机缘，被开除公职的冬青在王阳的帮助下办起了英语培训学校，开始品尝到成功的喜悦。在美国发展不顺的晓骏回国，并加入学校，无疑推动三个好友朝着梦想迈进了一大步。 只是随着成功的降临，他们的友情也开始承受严峻的考验……