该剧根据梁晓声的同名小说改编，以居住在北方某省会城市的一户周姓人家三代人的视角，描绘了十几位平民子弟在近50年时间内所经历的跌宕起伏的人生，全面展示了改革开放以来中国所经历的翻天覆地的社会巨变，歌颂了中国人民拼搏向上、艰苦奋斗的伟大历程，以及勤劳正直、自尊自强的美好内心。

1980年某小城，马心月期盼着男友赵健康的归来。可她收到的是赵健康从前线寄来的绝笔信和她的半张照片，而马新月已经有了孩子。马新月坚强地将孩子抚养长大。一转眼二十五年过去了，赵健康回来了，他解开了所有的谜底。当年在战斗中，连长为了掩护他献出了生命。当他到连长家送遗物时，却看到连长的爱人瘫痪在床，身边躺着嗷嗷待哺女婴。于是他做出了一个给马新月带来二十五年伤痛的决定。用自己的人生完成连长对家人未尽到的责任。

插队时期，孙子旺与张大年同时爱上了善良、美丽、乐于助人的女知青秀。孙子旺回城后，秀与张大年的恋情发展迅速并怀上了他的骨肉，为了前程，张大年劝秀打掉孩子，秀却失踪从此音讯全无。孙子旺得知秀失踪的消息，四处寻找不见，只好带着遗憾遵循父母之命与杨喜莲结为夫妻，而张大年则带着对秀的愧疚远走美国。

“大冤种”张伟从孩提时起到参加工作，身边的同学、老师、同事、领导，甚至是父母都经常忘记了他的存在，成为从小到大被忽略掉的“那个谁”，而这项看似“倒霉”的能力却无意中让他成为了一名顶尖特工，屡次上演除暴安良、大破反派、英雄救美的故事。

学霸邓宇和社畜陆铭机缘巧合下相遇，发现彼此居然长的一模一样，以此为契机两人开始了交换人生的奇妙经历。邓宇凭借直率热情帮陆铭入职跨国公司，陆铭的成熟帅气帮邓宇成功追到心上人，可危机和意外也随着两人的交换接连袭来，彻底打乱他们的人生。