《2021年中央广播电视总台春节联欢晚会》以“万民安康辞鼠岁，欢歌笑语迎牛年”为主题，紧跟时代主题、紧扣社会现实、紧贴火热生活，在“欢乐吉祥、喜气洋洋”的新春氛围中为全球华人献上一台强信心、聚民心、暖人心、筑同心的文化盛宴。

天宇公司的当红网络游戏突然瘫痪了，这影响了众多的游戏用户，并引起了晚报记者沈安的注意。公司董事乔启山借机安排养子乔天宇进入公司担任要职，乔天宇想通过沈安刊发有利公司形象的文章却遭到拒绝，遂对沈安刮目相看。一个神秘电话打进报社，沈安前去赴约，因堵车线索中断。乔天宇决定用选秀比赛挽回公司形象，为了帮小裁缝韩小芳圆梦，也为了调查，沈安决定参赛。单恋乔天宇的富家女苏珊处处刁难沈安，沈安无意间得到一个硬盘，却被人窃取。沈安和韩小芳在比赛中夺冠，颁奖时舞台坍陷，韩小芳重伤，乔天宇发现幕后的推手竟是乔启山，他痛苦不已。公司总裁乔丽莎查出了游戏瘫痪的真相，为拿到乔启山利用游戏平台进行赌博的罪证，沈安、乔天宇、乔丽莎联合了起来，一场斗智斗勇的较量展开。最终，乔启山得到了法律的制裁，乔天宇和沈安收获了珍贵的爱情。

股票经纪人麦克在中国出差期间心脏病突发，被送入医院抢救。一年后，他邀请救命恩人，来自中国的医生林亮、罗兰夫妇到他新买的森林别墅度假。一伙劫匪劫持了警局的囚车，救出了制毒师维克多，警察牺牲前打穿了劫匪汽车的油箱。为了与接应的车取得联系，他们闯入了麦克的森林别墅。麦克在与匪徒对峙中惨遭杀害。目睹好友被杀、妻子遭受凌辱，一向以救人为天职的林亮血性被激发，他举刀冲向匪首杰克，却反被职业杀手刺中了胸膛。所有人都认为他已经死了，只有他的妻子没有放弃。命悬一线的林亮利用专业的医学知识让自己的生命与时间赛跑，为了拯救妻儿于危难，他向劫匪发起了反击……

当红电视情感节目主持人聂冰（林嘉欣 饰）在年过三十之际突然感到情感上的困惑：她的父母婚姻失败，母亲（丛珊 饰）整日唠唠叨叨，父亲（朱时茂 饰）娶了聂冰的小学同学，追求者由爱生恨恶语相向……这一切都让她疲惫不堪。 　　某日，聂冰遇到一个奇怪的天使（黄渤 饰），天使送给她一辆神奇的汽车，只要每次转弯时打着左灯向右行，她就会碰到一个不同类型的男子，一共12个类型！这样的遭遇不可谓不奇特，心怀疑惑的聂冰开始与白马王子候选人们一一邂逅。滔滔不绝的保险推销员谭鑫（古巨基 饰）、自恋无比的选秀狂人郭影（苏有朋 饰）、独断自大的律师（陆毅 饰）、忧郁内向的艺术家高凡（黄磊 饰）……这些男人虽各有各的优点，却又各有其乖张之处。他们令聂冰难以忍受，几近崩溃……

传闻龙岭迷窟中出土过龙骨异文，Shirley杨前往调查遇到胡八一等人，在幽灵空冢一探究竟，胡八一询问红斑之事，Shirley杨道出当年鹧鸪哨的故事。自精绝古城回来Shirley杨带陈教授回美国治疗，发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往古蓝县进货，遇到Shirley杨。随后四人进到一座幽灵冢寻找无果，险些葬于人面蜘蛛的口中。出来后，胡八一和王胖子也长出红斑，Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，告诉他们黑水城的通天大佛寺中，也许藏有解开红斑诅咒的关键雮尘珠。在他们进到寺内，对抗黑玉邪神时发现藏宝箱，里面究竟藏着雮尘珠，还是其他宝物？而想要打开宝箱，就要拿到由黑玉邪神守护的钥匙。