帝王组织在险峻未知的地心世界执行一项危险任务时找到了巨兽起源的线索。与此同时，人类计划将所有巨兽从地球上抹去的阴谋渐渐浮出水面，而传说中哥斯拉和金刚两个王者的世纪对决也将一触即发。

故事紧承上一部展开。在丈夫为保护家人牺牲后，伊芙琳（艾米莉·布朗特 饰）不得不独自带着孩子们（米莉森·西蒙斯、诺亚·尤佩 饰）面对全新的生存挑战。他们将被迫离开家园，踏上一段未知的旅途。在无声的世界里，除了要躲避“猎声怪物”的捕杀，铺满细沙的道路尽头还暗藏着新的危机。

影片讲述了新生代蜘蛛侠迈尔斯·莫拉莱斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）携手蜘蛛格温·斯泰西（海莉·斯坦菲尔德 Hailee Steinfeld 配音），穿越多元宇宙踏上更宏大的冒险征程的故事。面临每个蜘蛛侠都会失去至亲的宿命，迈尔斯誓言打破命运魔咒，找到属于自己的英雄之路。而这个决定和米格尔·奥哈拉（奥斯卡·伊萨克 Oscar Is aac 配音）所领军的蜘蛛联盟产生了极大冲突，一场以一敌百的蜘蛛侠大内战即将拉响！

正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。他们合力与恶势力展开斗争……

这两位宛如神衹一般强大的对手于一场壮观的战争中相遇，彼时世界命运正悬于一线。为了找到真正的家园，金刚与他的保护者们踏上了一次艰难的旅程。与他们一道前行的还有一个年轻的孤儿女孩——吉雅，这个女孩与金刚之间存在着一种独特而强大的紧密联系。但意想不到的是，他们在前行的航道上与愤怒的哥斯拉狭路相逢，也由此在全球引起了一系列破坏。一股无形的力量造成了这两只巨兽之间的巨大冲突，深藏在地心深处的奥秘也由此揭开。