《虎口拔牙》由安徽广电传媒产业集团、安徽五星东方影视投资有限公司、北京励展博信文化传媒有限公司、上海潘军影视文化工作室联合出品，集结了幽默、爱情、商战等收视元素，以反法西斯战争为大背景，讲述了一场精彩纷呈的谍战大戏。剧本人物设定鲜明、情节紧张、悬疑中带有黑色幽默的故事情节以及“美剧式”步步推进的布局，成为该剧最重要看点，有望打造一部中国版《虎口脱险》。

1927年，白色恐怖笼罩中国。 中共地下党夏风和朱雷在咖啡厅秘密接头时，遭到国民党特工高扬伏击。朱雷十二岁的女儿朱美云，亲眼看见父亲死在自己面前。夏风重伤被俘，他的未婚妻、进步学生陆玫，强忍悲痛，带着朱美云匆匆逃离。十年后，上海沦为孤岛。已是中共炸弹专家的陆玫与组织失去联系，流落上海。成长为狙击手的朱美云一心为父报仇也返回了上海。两人与仇人高扬不期而遇。民族大义下，他们求同存异。爱国护士孟香兰，青帮阔少赵非以及保镖叶三，女游击队员铁妞等先后加入，一支独特的敌后抗日小队就此成立。

一九三九年五月三十日，潜伏的中共天津城委特科情报谋事的洋行倒闭了，上线老顾为掩护熊阔海（张嘉译饰）被日本宪兵司令小泉杀害。特科行动组组长于挺除掉小泉的行动失败。熊阔海偷偷卖了小洋房，买到了极有价值的情报，冀东根椐地根椐他们的情报打了个大胜仗。老于谋 划了新的暗杀小泉的行动， 英勇的飞龙以自己的死为代价，除掉特高课课长中村。由于小泉去南京[会给我方潜伏工作带来巨大危险，熊阔海决定不惜一切代价在天津除掉小泉。

康熙二十三年，陈廷敬受康熙之命处置顺天乡试科场舞弊案，因而卷入了明珠党和索额图党的党争。陈廷敬沉着应对，既避免了各党的拉拢，又妥善处置了舞弊案，挖出了背后的索额图势力，扳倒了索额图一党，深得康熙赏识。康熙任命陈廷敬改革弊政，陈廷敬大刀阔斧肃清朝廷内部渎职舞弊的不正之风，改革铜钱制度，清查明珠党羽王继文贪污案，遭到明珠一党的疯狂反扑，他们借揭陈廷敬的亲家、湖广巡抚张汧贪腐一案对陈廷敬展开了攻击，导致陈廷敬被罢官。但是陈廷敬以退为进，最终查出了明珠买官卖官结交朋党的罪证，以结党营私、贪财纳贿之罪罢黜了明珠。此后，康熙再次起用陈廷敬为左都御史，陈廷敬纠劾百司、惩治贪墨，以“陈阁老”之名留芳青史。

下岗工人马冬生（张国强 饰）因为女儿马瑾突然得重症，蒙面抢劫了一家“黑店”。这家店的老板李兵当年曾强暴过马冬生的徒弟，负责此案的刑警队长于超（何冰 饰）竟是熟人。但是这起案件却带出了一桩贪腐案件和制贩毒大案。李兵的姐夫副市长陈子韬千方百计地想掩盖真相，甚至制造出让人顶包的闹剧。不料，马冬生没有就此逃脱，他以匿名信的方式，向于超揭露了这个阴谋，并承诺自己会投案自首。　　随着案件的侦破，于超意识到犯罪嫌疑人就是马冬生，同时也弄清了马瑾的病因实为一个制贩毒团伙的“人体试验”所致，被陈子韬控制的市公安局副局长谭季平，充当了“保护伞”。然而，于超的恪尽职守的品格也感动了马冬生，他选择了自首，这也是于超留给他最后的机会。